Imunoterapia Ribosómica
A imunoterapia ribosómica foi introduzida há cerca de 30 anos na forma de preparados contendo ribosomas purificados dos 4 agentes patogénicos bacterianos mais frequentes nas infecções respiratórias: Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes e Haemophilus influenzae a que se juntam proteoglicanos de Klebsiella pneumoniae que actuam como adjuvante e imunoestimulante não específico.6 Foi demonstrado previamente que a imunogenicidade das preparações ribosómicas é devida a péptidos ligados aos ribosomas ou a epitopos ligados aos ribosomas de membrana e citoplasmáticos. Esta associação tem efeito sobre a resposta imunitária não específica, mas também sobre a resposta imunitária específica.
Resposta imunitária não específica Os proteoglicanos da Klebsiella pneumoniae induzem múltiplos efeitos in vitro e in vivo sobre a resposta imunitária não específica, incluindo a fagocitose, a quimotaxia, a adesão e mesmo a actividade das células NK. São potentes estimulantes in vitro da reação oxidativa dos neutrófilos. Os ribosomas aumentam as propriedades adesivas dos polimorfonucleares in vitro o que pode melhorar a fagocitose. As preparações ribosómicas activam in vivo os macrófagos alveolares levando a produção de interleucinas IL-1, IL-6 e IL-8.
Os proteoglicanos de membrana de K. pneumoniae normal estimulam a actividade NK in vitro provavelmente por intermédio de interferon (IFN-y). Esta actividade não específica pode levar a um aumento dos mecanismos de defesa contra vírus e também contra fungos.
A capacidade imunoestimulante dos ribosomas foi demonstrada por Youmans em 1965. A actividade imunoterápica dos ribosomas é cerca de 1000 vezes mais alta do que a de bactérias inteiras. Estudos ulteriores de Dussourd d'Hintherland com os ribosomas dos agentes patogénicos respiratórios confirmaram estes dados. Os loci antigénios dos epitopos de superfície dos ribosomas, são equivalentes aos antigénios de superfície e levam a formação de anticorpos protectores. Os ribosomas podem provavelmente estimular células T reguladoras (Treg) ao nível do intestino, que tendem a regular a resposta imunitária.
Resposta imunitária específica O estudo da resposta humoral às fracções ribosómicas demonstrou in vivo o aumento das concentrações séricas dos anticorpos específicos para as bactérias incluídas em associação no Ribomunyl®. Certos estudos demonstraram também, o aumento dos níveis de IgA secretória específica na saliva e no líquido de lavagem bronco alveolar. Foi também demonstrado um aumento significativo das células produtoras de anticorpos nas amígdalas faríngeas após imunização ribosómica. Esta resposta era específica para as 4 estirpes bacterianas usadas na imunoterapia.
Por via digestiva os ribosomas podem estimular a fracção intestinal — GALT — do sistema MALT e desencadearem processo de transmissão de informação aos tecidos linfóides células B e 1.
Pode-se concluir deste conjunto de dados, que a imunoterapia ribosómica contendo proteoglicanos e ribosomas pode, com intervenção dos macrófagos estimular directamente as células B e também as células NK levando à produção de factor de necrose tumoral-alfa(TNF-alfa), IL-12, factor estimulante da formação de colónias (GM-CSF) e interferon (IFN-alfa).
Nesta revisão serão sobretudo analisados os ensaios clínicos, seleccionadas as referências a estudos experimentais e limitada a bibliografia a trabalhos mais relevantes ou directamente citados no texto.
Estudos clínicos da Imunoterapia Ribosómica Recentes avaliações globais dos dados publicados sobre imunoterapia ribosómica foram publicadas nos últimos anos por Bousquet, Fiochi, Olivieri, Bellanti e Boyle reforçando a evidência de eficácia clínica que estudos anteriores indicavam (Sabbah, Palma-Carlos, Michel, Faure), grande parte destes estudos foram realizados com randomização e em dupla ocultação controlados com placebo.
Outros estudos foram avaliados pelo método das pontuações clínicas também em dupla ocultação e outros ainda por comparação com outros imunoestimulantes. Finalmente foi ainda feita uma meta-análise retrospectiva de outros numerosos ensaios (Boyle, Bellanti).
imunoterapia ribosómica nas crianças Nos últimos 20 anos numerosos trabalhos têm sido publicados sobre os resultados de imunoterapia ribosómica em patologia respiratória e otorinolaringologia da criança. Recentes revisões de Bousquet, Fiochi, Olivieri, Boyle e Bellanti revêem a casuística apresentada. Na primeira revisão citada, são incluídos 20 ensaios realizados em dupla ocultação, nas indicações clínicas oficialmente registadas e cumprindo todas as normas da boa prática clínica. Neste grupo, foi incluído pelos autores, um ensaio efectuado pelo nosso grupo em 1990 comparando a imunoterapia ribosómica com imunoterapia realizada com lisados bacterianos, mas também um multicêntrico com grande número de doentes, ensaios com indicações específicas, em otite média e broncoespasmo e outro em populações pediátricas de baixa idade (1-4 anos). No estudo de maior amplitude realizado por Bellanti foram incluídas 1. crianças em 12 ensaios efectuados em dupla ocultação. O uso de imunoterapia ribosómica levou a uma diminuição significativa do número de infecções recorrentes e do consumo de terapêutica antibacteriana.
No foro otorinolaringológico foram incluídos globalmente 406 doentes. Os doentes tratados com ribosomas tiveram uma diminuição significativa do número e duração de infecções ORL em relação ao grupo em que foi administrado placebo. Consequentemente, diminuiu também de forma significativa o consumo de antibióticos. Também diminui, em um dos ensaios, o número de crianças necessitando de intervenções cirúrgicas, de 21% para 2%, as ausências escolares e as faltas parentais por doença dos filhos.
Em patologia mista otorinolaringológica e bronco-pulmonar em 318 crianças verificaram-se resultados semelhantes, com redução significativa do número de infecções e do número de dias com febre nos doentes que usaram a imunoterapia ribosómica. Reduziu-se o consumo de medicamentos neste grupo, de forma significativa.
Em crianças com otite média aguda, dois estudos multicêntricos europeus em dupla ocultação abrangeram 475 crianças. No grupo tratado com imunoterapia ribosómica verificou-se em relação ao grupo placebo menor número de recorrência de infecção, menor administração de antibacterianos e diminuição significativa do número de adenoidectomias.
Na otite média recorrente foi recentemente realizado um ensaio em dupla ocultação contra placebo com a duração de 6 meses. O uso da imunoterapia ribosómica provocou a partir do 2° mês uma baixa significativa do número de infecções que se acentuou nos meses seguintes. Também diminui a duração dos episódios infecciosos e o consumo de antibióticos.
Um grupo de 338 crianças asmáticas foi também tratado com imunoterapia ribosómica sendo os efeitos avaliados por uma pontuação clínica de gravidade. Nesta população verificou-se uma redução do número de episódios infecciosos do uso de agentes anti-infecciosos e uma melhoria da pontuação clínica. Imunologicamente foi observado um aumento inicial da IgA e posteriormente da IgG e IgM.
Em 1997 Nascimento realizou em Portugal um ensaio aberto em 1130 crianças de 2 a 12 anos tendo tido no Inverno anterior mais de 5 IRR, rinofaringites, amigdalites, otites, sinusites, bronquites, laringites. Os doentes foram tratados durante 4 meses com Ribomunyl e avaliados antes do tratamento, no fim deste e 4 meses depois. A diminuição do número de IRR foi de 74,5% no fim do tratamento e ainda maior 4 meses depois.
Um outro estudo abrangeu crianças de 1 a 4 anos de idade verificando-se redução do número e duração das infecções, da necessidade de visitas médicas e ausências paternais por doença dos filhos. A imunoterapia ribosómica foi muito bem tolerada neste grupo de baixa idade.
Globalmente a tolerância clínica e laboratorial da imunoterapia ribosómica é boa. Os efeitos adversos são muito raros e equivalentes aos do placebo. São raros os casos de efeitos secundários, inflamação das vias respiratórias altas, tosse, febre ou sintomas cutâneos.
Imunoterapia ribosómica em adultos A imunoterapia ribosómica teve também larga aplicação em patologia respiratória dos adultos. No total de ensaios em dupla ocultação foram incluídos 902 doentes com infecções otorinolaringológicas ou broncopulmonares recorrentes.
Um estudo em patologia otorinolaringológica abrangeu 328 doentes. A terapêutica ribosómica reduziu o número médio de infecções recorrentes e consequentemente, o número médio de casos de antibioterapia e da sua duração.
Em adultos com patologia mista otorinolaringológica e broncopulmonar foi estudado um total de 544 doentes. A imunoterapia ribosómica causou uma redução significativa do número médio de recorrências e da duração média da infecção por doente. De forma geral os benefícios mantinham-se durante os 6 meses de tratamento.
Foi feita uma larga meta-análise de todos os ensaios anteriormente publicados compreendendo mais de 14.000 doentes. Esta meta-análise, abrangendo crianças e adultos, confirmou uma diminuição muito marcada da frequência de infecções e do número e duração dos tratamentos com antibióticos.
A eficácia da imunoterapia ribosómica nos adultos foi também estudada pelo método de pontuações clínicas num ensaio incluindo 180 adultos comparando produto activo e placebo. No grupo tratado com ribosomas verificou-se uma diminuição significativa das infecções respiratórias altas e baixas, diminuição dos dias de febre, da duração da infecção, da necessidade de terapêuticas associadas, dos dias de ausência de trabalho. O controlo laboratorial demonstrou um aumento das imunoglobulinas IgG e IgA no grupo tratado com produto activo.
Outro estudo multicêntrico dirigiu-se à bronquite crónica em doentes com doença de longa duração e tratados durante 6 meses com produto activo ou placebo. No produto activo, o número de infecções diminui cerca de 50%, como também o número de dias de doença e a frequência de curas de antibióticos. Na rinosinusite infecciosa um largo estudo multicêntrico europeu incluindo 327 doentes comprovou a eficácia da imunoterapia ribosómica com redução muito significativa do número de episódios infecciosos e do uso de anti-bacterianos.
Foi também analisada a eficácia da imunoterapia ribosómica associada à vacinação antigripal em 66 doentes com DPOC ou asma. Metade recebeu só a vacina antigripal e outra metade, ribosomas bacterianos e vacina. Nestes últimos doentes a ocorrência de episódios gripais diminuiu cerca de 4 vezes. Aos 90 dias de tratamento os títulos de hemaglutininas para as estirpes virais incluídas na vacina eram superiores nos doentes que receberam ribosomas o que sugere uma prolongada acção adjuvante destes em relação à vacina antigripal.
Tolerância e efeitos adversos Nos ensaios clínicos controlados os efeitos adversos foram raros e moderados, com incidência semelhante entre tratamento activo e placebo. Podem todavia, surgir sintomas de foro otorinolaringológico, febre, reacções cutâneas e náuseas. A percentagem de efeitos adversos descritos é no entanto inferior à descrita para o placebo. Globalmente a imunoterapia ribosómica é bem tolerada e os leves efeitos secundários não implicam, em geral, a suspensão do tratamento. Nos casos de febre é em geral suficiente a administração de antipiréticos.
Imunoterapia ribosómica versus outros imuno-estimulantes Dadas as limitações de disponibilidade de 2 produtos activos de laboratórios diferentes, enquanto os ensaios contra placebo são extremamente numerosos, os ensaios comparativos entre imunoterapia ribosómica e outros estimulantes são em número limitado. Na larga revisão bibliográfica e nas análises anteriores de Boyle, Bellanti, Bousquet, Olivieri apenas encontramos referência a 3 trabalhos em que a imunoterapia ribosómica foi comparada com outro tipo de imunoestimulantes. Um trabalho de Akoun et al. realizado em 1988 comparou a imunoterapia ribosómica (Ribomunyl®) com os péptidoglicanos de membrana Biostim®.
No trabalho multicêntrico de Akoun (Paris) Arnaud (Marselha) e Blaive (Nice) o número médio de infecções durante 6 meses, reduziu-se em 25% no grupo que utilizou Ribomunyl em relação ao que utilizou Biostim, e 38% globalmente.
Num ensaio comparativo entre imunoterapia bacteriana e Ribomunyl Sanchez Palacios estudou 100 crianças, divididas em 2 grupos iguais de 50, avaliadas antes do tratamento, aos 6 e 12 meses por um sistema de classes de resposta. Aos 6 meses, os resultados bons e muito bons foram de 52% no grupo tratado com ribosomas, e 20% no outro grupo tratado com Ribomunyl®, e 20% no outro grupo e ao ano de 80% no primeiro grupo e de 74% no outro, tendo a tolerância da imunoterapia ribosómica sido superior.
No mesmo ano, iniciámos um trabalho comparativo de Ribomunyl® com o Broncho-Vaxom®, com a duração de 6 meses, terminado em 1989 e apresentado em Glasgow no Congresso da European Academy of Allergology and Clinical Immunology (EAACI) em 1990.
No nosso estudo, 30 doentes da consulta de Imuno-Alergologia do Hospital de Santa Maria foram divididos em 2 grupos equivalentes em idade média e distribuição por sexos, sendo 15 tratados com Ribomunyl® e 15 com Broncho-Va-xom®. Os doentes foram avaliados antes do início do tratamento, no fim deste e 3 meses após. Os resultados deste ensaio são resumidos no Quadro 3.93 No grupo de doentes medicados com imunoterapia ribosómica verificou-se uma redução de 58,3% do número de infecções por mês e por doente, tendo essas infecções sofrido uma redução média de 40,3% da sua duração total em dias e em 73,7% quando se considerou a duração da infecção em dias por mês e por doente. Também se verificou uma redução de 55% nos dias de febre, por doente e por mês, e de 89,5% de recurso a antibióticos por doente e por mês, bem como uma redução de 96,2% nos dias de absentismo por doente e por mês. No grupo de doentes medicados com Broncho-Vaxom® as reduções foram respectivamente de 62% no número de infecções por mês e doente, 31,5% na duração média em dia por infecção, 73,8% na duração da infecção em dia por mês por doente, 63,4% nos dias de febre por doente e por mês, 86,7% na necessidade de recurso a antibióticos por doente e por mês e de 85,8% nos dias de absentismo por doente e por mês.
Os resultados observados são semelhantes para os dois imunoestimulantes em muitos pontos no que concerne a eficácia terapêutica. No entanto nos doentes que utilizaram Ribomunyl® as infecções foram menos graves, com menor duração, menor número de dias de febre, menor absentismo ao trabalho.
Numa segunda fase da mesma investigação apresentada em 1991 no Congresso Europeu da International Association of Asthmology (INTERASMA) realizado no Funchal foi avaliada a resposta celular in vivo à administração oral de Ribomunyl®, adjuvada por péptidos glicanos de membrana versus lisados bacterianos. doentes foram divididos em 2 grupos iguais de 15 e foi avaliada a imunidade celular in vivo pela execução do Multitest®, com múltiplos antigénios indutores de respostas celulares e testes cutâneos intradérmicos com Stafilococcus aureus, Haemophilus influenzae, Neisseria catarrhalis, Klebsiella pneumoniae, Candida albicans e a forma injectável do Ribomunyl®, antes dos 3 meses de tratamento e no fim deste período. Nos 2 grupos verificou- se um aumento significativo de pontuação do Multitest® sem diferença significativa entre o grupo Ribomunyl® (aumento 28,5%) e o grupo Broncho-Vaxom® (aumento 30,5%). Pela medida do diâmetro de induração 48 h. após os testes (reacção em IV) antes e depois do tratamento, verificou-se um aumento médio de 89,3% para o Haemophilus e de 52,1% para a Klebsiella, no grupo tratado com Ribomunyl®, e de 0% e de 19,4% respectivamente para o outro grupo. O teste ao Ribomunyl® aumentou em média 279% no grupo tratado com este e 40,9% no grupo tratado com lisados bacterianos. Os resultados obtidos sugerem um maior poder imunoestimulante do Ribomunyl. Os testes a Candida albicans aumentaram mais no grupo tratado com Ribomunyl®, positivando as reacções inicialmente negativas. Os testes cutâneos com Candida albicans aumentaram significativamente apenas com grupo tratado com Ribomunyl (p<0,05). Estes resultados demonstram uma acção imunoestimulante não específica do Ribomunyl, estendendo-se à Candida albicans em relação à qual leva a um aumento de resposta celular, confirmando resultados anteriores em aberto e sugerindo que a imunoterapia ribosómica pode ser útil em casos de infecção fúngica com imunodeficiência celular.